SECTION 1ドパミンを標的にしない、という発想

統合失調症の薬物治療は、長らくドパミンD2受容体を遮断するという方針で進んできました。効果は確かにありますが、その作用は症状に関わる回路だけに限定できません。手のふるえや体のこわばりといった錐体外路症状、体重増加、プロラクチンの上昇。こうした副作用は、D2受容体を遮断するという仕組みそのものと切り離せない部分があります。

そこで、まったく別の入口から脳のはたらきを整えられないか、という研究が進められてきました。2024年に米国で承認されたムスカリン受容体に作用する薬もその流れのひとつですが、日本の製薬企業が取り組んできたのがTAAR1（微量アミン関連受容体1）という標的です。

ウロタロントという薬

ウロタロント（開発コード：SEP-363856）は、住友ファーマが創製し、大塚製薬と共同で開発が進められている経口薬です。セロトニン5-HT1A受容体への作動活性を併せ持つTAAR1アゴニストで、ドパミンD2受容体にもセロトニン5-HT2A受容体にも結合しないという特徴があります。

D2受容体を遮断しないということは、理論上、D2遮断に由来する副作用が生じにくいということを意味します。この点が、大きな期待を集めた理由でした。

SECTION 22023年、第3相試験は目標に届かなかった

ウロタロントは2019年5月、統合失調症の適応で米国食品医薬品局からブレイクスルーセラピー指定を受けています。これは、既存の治療を大きく上回る改善が見込まれる薬に与えられる、審査を優先的に進めるための指定です。第2相試験の結果が良好だったことが背景にありました。

ところが2023年7月31日、住友ファーマと大塚製薬は次のように公表しました。急性期の統合失調症の患者さんを対象とした第3相試験であるDIAMOND 1試験とDIAMOND 2試験において、いずれの試験でも主要評価項目を達成しなかった、というものです。

• DIAMOND 1試験は、多施設・ランダム化・二重盲検・並行群間・固定用量の試験でした
• 急性期の統合失調症の成人435名を対象に、ウロタロント50mg/日と75mg/日をプラセボと6週間比較しました
• DIAMOND 2試験も含め、いずれも主要評価項目を達成しませんでした

SECTION 3それでも開発が続いている理由

第3相試験が2本とも目標に届かなかった場合、開発が中止されることは珍しくありません。しかしウロタロントについては、2024年3月15日、2社は開発を継続する方針を公表しました。

公表された理由は次のようなものでした。統合失調症を対象とした2本の試験結果について米国食品医薬品局と会議を行い、概して前向きなフィードバックを得たこと。そして、進行中の大うつ病補助療法および全般不安症を対象とした第2/3相試験の進捗状況や市場性などを総合的に検討した結果、この薬のポテンシャルは依然として高いと判断したこと、です。

現在の開発状況

開発企業が公表している開発品目一覧によると、ウロタロントは現在、次のような段階にあります。

全般不安症を対象とした試験は、TAAR1アゴニストとしては初めての試みです。抗不安薬としてはベンゾジアゼピン系薬剤が広く使われてきましたが、依存の問題があり、長期使用には慎重さが求められます。まったく別の仕組みで不安を和らげられるのであれば、意味のある選択肢になります。

SECTION 4新薬のニュースとの、ちょうどよい距離

診察室では、新薬の報道をご覧になった方から質問を受けることがあります。「その薬なら効くのではないか」「今の薬をやめて待ちたい」。お気持ちはよく分かります。

ただ、開発中の薬に期待を寄せすぎることには、いくつかの現実的な問題があります。

• 承認に至らない可能性が相当にあります。第3相まで進んだ薬でも、目標に届かないことは実際に起きています。ウロタロント自身が、まさにその経験をしています。
• 時期が読めません。仮に承認されるとしても、そこから薬価が決まり、実際に処方できるようになるまでにはさらに時間がかかります。
• すべての方に適するとは限りません。新しい仕組みの薬が登場しても、その方に合うかどうかは別の問題です。
• 待つあいだにも病気は進みます。統合失調症では、治療されない期間が長引くほど回復が難しくなることが知られています。

SECTION 5いま国内でできること

ウロタロントは開発中の薬であり、国内で処方を受けることはできません。当院でも取り扱いはありません。しかし、いま利用できる治療の中で、まだ試していない選択肢が残っていることは少なくありません。

副作用が理由で困っている場合

D2受容体の遮断に由来する副作用がつらいのであれば、同じ抗精神病薬でも受容体への作用の仕方が異なるものがあります。部分作動薬と呼ばれる種類の薬は、遮断一辺倒ではない働き方をします。剤形や投与間隔を変えることで負担が減る場合もあります。統合失調症の薬物治療の考え方についてはこちらの記事で扱っています。

効果が不十分だと感じている場合

この場合も、確認すべきことがあります。用量が十分か、服用が続けられているか、他の疾患が重なっていないか。そして、複数の薬を試しても十分な効果が得られないときには、また別の選択肢が検討されます。「これ以上は打つ手がない」と決まってしまうことは、実際にはあまりありません。

ご家族の立場から

ご本人が受診を望まない、薬を飲みたがらないというご相談も多くいただきます。新薬の話を持ちかけることで受診につながる場合もありますが、承認されていない薬を期待させてしまうと、後で失望を招きます。まずはご家族だけでご相談いただき、どう関わるかを一緒に考えるところから始められます。

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